Takaisin

Väitös 10.12.2021: Synnynnäinen hyperinsulinismi aiheuttaa entistä harvemmalle pitkäaikaisia haittoja

​Lääketieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.

Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?

Synnynnäinen hyperinsulinismi (congenital hyperinsulinism, CHI) on yleensä pian syntymän jälkeen ilmenevä, jopa henkeä uhkaava haiman insuliinin liikatuotannon häiriö, joka aiheuttaa vakavan verenglukoosin laskun eli hypoglykemian. Pysyvän CHI:n ajatellaan johtuvan yksittäisestä geenivirheestä. Sen taustalta tunnetaan geenivirheitä vähintään 14 eri geenissä, mutta noin puolella potilaista molekyyligeneettinen diagnoosi jää varmistumatta. Ohimenevä CHI liittyy usein sikiöaikaisiin ja syntymänjälkeisiin altistaviin tekijöihin, kuten äidin raskausdiabetekseen. Joskus CHI ilmenee osana oireyhtymää. CHI on harvinaissairaus, mutta kuitenkin yleisin pitkittyneen hypoglykemian syy varhaislapsuudessa. Sen aiheuttamaan hypoglykemiaan liittyy merkittävä riski neurologisen kehityksen häiriöihin. Jos tila ei korjaudu lääkehoidolla, hoitona on haiman kirurginen poisto, joka voi puolestaan johtaa diabetekseen ja haiman ruuansulatusentsyymien vajaatoimintaan. Viimeisen parin vuosikymmenen aikana tieto sairauden syntymekanismeista on lisääntynyt, ja tämä on johtanut sen entistä parempaan tunnistamiseen sekä muutoksiin hoitolinjoissa. Väitöstutkimuksessa selvitettiin CHI:n ilmenemistä, geneettistä taustaa sekä hoitoa ja pitkäaikaisennustetta ja niissä ajan myötä tapahtuneita muutoksia Suomessa vuosina 1972–2015 hoidetuilla potilailla.

Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?

Väitöstutkimuksessa 68 prosentille pysyvää CHI:tä sairastavista potilaista voitiin osoittaa molekyyligeneettinen diagnoosi laajan geenipaneelin sekvensointitutkimuksella. Sairauden geneettisen taustan kirjo ei poikennut muista maista. Yhdelläkään ohimenevää CHI:tä sairastaneista potilaista, joilta lääkehoito oli lopettu alle neljän kuukauden iässä, ei todettu CHI:tä aiheuttavia geenivirheitä. Takautuvassa tutkimuksessa pysyvän CHI:n pitkäaikaisennusteen havaittiin merkittävästi parantuneen 2000-luvulla aiempaan verrattuna. Samaan aikaan tutkimuksessa havaittiin sairauden diagnostiikan ja hoidon tehostuneen esimerkiksi siten, että insuliinin liikaeritystä hillitsevä lääkehoito aloitettiin aiempaa nopeammin. Suurimmalla osalla pysyvää CHI:tä sairastavista potilaista lääkehoidon teho oli riittävä, ja hyperinsulinismilla oli taipumus väistyä ennen kouluikää. Joka neljäs tautitapaus oli lääkehoidolle reagoimaton, mutta 2000-luvulla näiden kaikkien taustalta tunnistettiin fokaali CHI. Tällöin tauti parani haiman osapoistolla, johon ei liittynyt diabeteksen kehittymistä. Myös haiman ruuansulatusentsyymien toimintahäiriön riski oli pienempi osapoiston kuin lähes koko haiman poiston jälkeen, joka näille potilaille olisi ehkä aiemmin tehty.

Takautuvan tutkimuksen mukaan 2000-luvulla hoidettujen pysyvää CHI:tä sairastaneiden potilaiden neurologinen ennuste oli merkitsevästi parempi kuin aiemmin hoidetuilla. Tämä havaittiin erityisesti potilailla, joilla ei hypoglykemian lisäksi esiintynyt muita kehityshäiriöille altistavia tekijöitä. Toisaalta tutkimus osoitti, että nämä muut altistavat tekijät ja vielä 2000-luvullakin erityisesti lievemmät neurologisen kehityksen häiriöt olivat verrattain yleisiä sekä pysyvässä että ohimenevässä CHI:ssä. Lisäksi pysyvää CHI:tä sairastaneet potilaat, joilla ei hypoglykemian lisäksi todettu muita kehityshäiriöille altistavia tekijöitä, suoriutuivat kliinisessä neuropsykologisessa tutkimuksessa tilastollisesti heikommin tietyillä osa-alueilla. Heillä oli hahmottamisen haasteita, joiden voi ajatella liittyvän hypoglykemiaan. Potilaiden elämänlaatu ei ollut heikentynyt myöhemmin lapsuudessa tai nuoruudessa.

Miten tutkimustuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?

Tuloksia voidaan hyödyntää potilaiden hoidon ja seurannan suunnittelussa. Geenitestaus on erityisen hyödyllinen lääkehoidolle huonosti reagoivassa tai pitkittyneessä CHI:ssä, jossa testitulos voi vaikuttaa yksilöllisen hoidon valintaan. Tarkempia neurokognitiivisia tutkimuksia on perusteltua harkita CHI-potilailla, joilla ilmenee esimerkiksi oppimisen haasteita. Hyvästä elämänänlaatuennusteesta huolimatta sairauden aiheuttama kuormitus on syytä huomioida erityisesti hoidon alkuvaiheissa. Jatkotutkimuksia tarvitaan CHI:n geneettisen taustan selvittämiseksi. Pitkäaikaisennusteen kannalta tärkeintä on sairauden nopea tunnistaminen ja tehokas hoito, johon tarvitaan lisää keinoja.

Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tutkimusmenetelmät ja -aineistot?

Väitöstutkimusta varten kerättiin diagnoosihaulla vuosilta 1972–2015 valtakunnallinen aineisto, joka käsitti 106 pysyvää CHI:tä sairastanutta ja 132 ohimenevää CHI:tä sairastanutta potilasta. Tutkimusaineisto mahdollisti myös hoidossa ja pitkäaikaisennusteessa tapahtuneiden muutosten pitkittäisen ajallisen tarkastelun. Kaikille potilaille tehtiin geenipaneelitutkimus, jossa sekvensointiin 104 glukoosiaineenvaihduntaan vaikuttavaa geeniä. Sairauden ilmenemistä, hoitoa ja pitkäaikaisennustetta tutkittiin takautuvasti koko potilasaineistossa ja lisäksi osajoukolle 5–16-vuotiaita potilaita, joilla ei ollut muita kehityshäiriölle altistavia tekijöitä kuin hypoglykemia, tehtiin kattava neuropsykologinen tutkimus. Elämänlaatua tutkittiin standardoidulla kyselyllä 3–17-vuotiaiden potilaiden osajoukossa.

Lääketieteen lisensiaatti Jonna Männistön väitöskirja Congenital Hyperinsulinism in Finland: Manifestation, Genetics and Long-term Outcome (Synnynnäinen hyperinsulinismi Suomessa: ilmeneminen, genetiikka ja pitkäaikaisennuste) tarkastetaan Itä-Suomen yliopistossa. Vastaväittäjänä toimii Associate Professor Sarah E. Flanagan Exeterin yliopistosta ja kustoksena professori Jarmo Jääskeläinen Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen ja sitä voi seurata verkossa.

Väitöskirja verkossa

Väitöstilaisuus verkossa

Itä-Suomen yliopiston tiedote