Takaisin

Väitös 3.12.2021: Ihmisen kantasoluista tuotetut aivojen gliasolut paljastavat energia-​aineenvaihdunnan häiriöitä Alzheimerin taudissa

​Neurotieteen alaan kuuluva väitöskirja tarkastetaan terveystieteiden tiedekunnassa Kuopion kampuksella.

Mikä on väitöstutkimuksesi aihe? Miksi aihepiiriä on tärkeää tutkia?

Alzheimerin tauti on maailmanlaajuisesti yleisin dementiaa aiheuttava sairaus. Se johtaa väistämättömään hermoston rappeutumiseen alkaen muistiin liittyviltä aivoalueilta. Väestön ikääntymisen myötä Alzheimerin tautia sairastavien määrän ja sen aiheuttaman taloudellisen taakan on arvioitu kolminkertaistuvan vuoteen 2060 mennessä. Laajoista tutkimuksista huolimatta tautiin ei ole löydetty parannuskeinoa, eivätkä eläinkokeissa lupaavilta vaikuttaneet lääke-ehdokkaat ole toimineet ihmisillä tehdyissä hoitokokeissa. Taudin perimmäistä syytä ei vieläkään täysin tunneta. Viimeaikaisissa geneettisissä tutkimuksissa tautimuutoksilla on todettu yhteys tulehdusprosesseihin ja gliasoluihin. Lisäksi ihmisen ja eläinmallien välillä on havaittu eroja erityisesti aivojen tulehduksellisissa gliasoluissa, mikroglioissa ja astrosyyteissä. Eläviä ihmisen aivojen soluja on kuitenkin harvoin saatavilla tutkimuksiin ja niitä on hankalaa tutkia laboratoriossa. Lisäksi gliasolut reagoivat nopeasti kaikkiin muutoksiin, esimerkiksi näytteenotto voi muuttaa geenien ilmentymistä soluissa, mikä vääristää tutkimustulosta. Tarvitaankin uusia lähestymistapoja ihmisen Alzheimerin taudin ymmärtämiseen ja torjumiseen.

Mitkä ovat väitöstutkimuksesi keskeiset tulokset tai havainnot?

Alzheimerin tautiin liittyvien varhaisten tulehdusmuutosten selvittämiseksi väitöstutkimuksessa hyödynnettiin potilaiden indusoituja kantasoluja (iPSC), joista tuotettiin mikroglia- ja astrosyyttisoluja. Tutkimuksessa kehitetyn uuden menetelmän avulla voidaan tuottaa lähes rajaton määrä ihmisen mikrogliojen kaltaisia soluja. Niiden toimintaa tutkittiin monipuolisesti kontrolloiduissa laboratorio-olosuhteissa.

Alzheimerin taudin riskigeenejä kantavien potilaiden soluista tuotetuilla mikroglioilla ja astrosyyteillä voitiin osoittaa, että erilaiset geneettiset riskitekijät vaikuttivat näissä soluissa useisiin toimintoihin, jotka ovat tärkeitä normaalin aivotoiminnan turvaamiseksi. Uudet havainnot liittyivät erityisesti solujen aineenvaihduntaan ja mekanobiologiaan Alzheimerin taudin kehittyessä. Tutkimuksen perusteella gliasolujen toiminta voi vaikuttaa Alzheimerin taudin kehittymiseen jopa riippumatta aivojen beeta-amyloidikertymistä, joihin taudin tutkimus on vuosikymmenien ajan keskittynyt.

Yleisintä Alzheimerin taudin geneettistä riskitekijää, APOE4/4-alleelia, kantavissa mikroglioissa ja tautia aiheuttavaa PSEN1DE9-mutaatiota kantavissa astrosyyteissä havaittiin voimistuneita tulehdusvasteita sekä heikentynyttä glukoosin tai rasvahappojen aineenvaihduntaa. Nämä voivat osaltaan edistää taudin varhaista etenemistä. Vaikuttamalla tutkimuksessa testatuilla yhdisteillä astrosyyttien rasvahappoaineenvaihduntaan sekä mikrogliojen mekanosensitiiviseen PIEZO1-reseptoriin soluviljelmissä voitiin parantaa solujen aineenvaihduntaa ja toimintaa. Vastaavasti Alzheimerin taudin hiirimalleissa osoitettiin kognitiivisten oireiden tai kudospatologian paranemista.

Miten tutkimustuloksia voidaan hyödyntää käytännössä?

Tulokset osoittavat, että gliasolujen häiriintynyttä aineenvaihduntaa ja mekanobiologiaa voidaan muokata Alzheimerin tautiin liittyvien muutosten parantamiseksi ihmisen solumalleissa ja hiirimalleissa. Näihin solutoimintoihin liittyvät molekyylitason signalointireitit tarjoavat lupaavaan uuden lähtökohdan pidemmälle viedyille mekanistisille tutkimuksille.

Vaikka tutkimus osoitti Alzheimerin taudin geneettisten riskitekijöiden vaikuttavan ihmisen gliasolujen toimintaan, toiminnalliset ilmenemismuodot olivat erilaisia ​​riippuen riskitekijästä ja solutyypistä. Siten tulokset tukevat käsitystä, että useat mekanismit voivat myötävaikuttaa taudin kehittymiseen. Potilailla voi olla yksilöllinen yhdistelmä geneettisiä riskitekijöitä, jotka yhdessä lisäävät sairastumisen todennäköisyyttä. Potilaiden omista ihosoluista tuotetuissa iPSC-gliasoluissa säilyvät potilaan ainutlaatuiset geenit ja siksi ne ovat arvokas työkalu Alzheimerin taudin etenemisen ja sen alatyyppien tutkimiseen. Elävillä iPSC-glioilla soluprosesseja ja molekyylireittejä voidaan tutkia yksityiskohtaisesti ja kontrolloidusti soluviljelmissä. Ne voidaan myös yhdistää kolmiulotteisiin monisoluviljelmiin, kuten aivojen organoidimalleihin, joissa voidaan paremmin tutkia solujen välisiä vuorovaikutuksia aivosairauksissa.

iPSC-gliamallien avulla voitaisiin tulevaisuudessa selvittää, mihin kohdereitteihin potilaan geneettiset Alzheimerin taudin riskitekijät vaikuttavat ja pitäisikö potilaat jakaa hoitoa varten alatyyppeihin geneettisen taustansa perusteella. Ihmisen iPSC-gliasoluilla voidaan myös validoida lääkeaineita, joilla pyritään jarruttamaan Alzheimerin taudin etenemistä, ja tutkia potilaskohtaisia lähestymistapoja taudin hoitoon.

FM Henna Konttisen väitöskirja Ihmisen kantasoluista tuotetut aivojen gliasolut paljastavat energia-aineenvaihdunnan häiriöitä Alzheimerin taudissa tarkastetaan Itä-Suomen yliopistossa. Vastaväittäjänä toimii apulaisprofessori Beth Stevens Harvardin yliopistosta ja kustoksena toimii professori Tarja Malm Itä-Suomen yliopistosta. Tilaisuus on englanninkielinen ja sitä voi seurata verkossa.

Väitöstilaisuus verkossa

Itä-Suomen yliopiston tiedote